Mechanistic modeling and optimization of vaccine response in infectious diseases: application to HIV, Ebola and Sars-CoV-2
Modélisation mécaniste et optimisation de la réponse vaccinale contre les maladies infectieuses: application au VIH, à Ebola et au Sars-CoV-2
Résumé
Vaccine development against infectious diseases is a key element in public
health. In this context, mathematical modeling is fundamental to better understand the
vaccine-induced immune response. The objective of this thesis is to propose modeling
tools and methods analysing clinical trials to better understand the mechanism of action
of vaccines, to derive the right efficacy outcomes and to evaluate the longevity of the
induced immune response. In a first part, we are interested in therapeutic HIV vaccines
that are usually tested in clinical trials requiring discontinuation of antiretroviral therapy.
These trials present missing data by informative study output, i.e. patients for whom the
vaccine is less effective resume treatment early. Based on a linear mixed-effects model,
we evaluate the performance of a method comparing areas under viral dynamics curves
as the primary outcome. In a second part dedicated to SARS-CoV-2 vaccine development,
we propose a new method for identifying correlates of protection based on an
original approach of time-dependent variable selection in nonlinear mixed-effect models,
otherwise known as mechanistic models. By applying it to three vaccine trials, we
identify antibody neutralization measures as mechanistic CoP. In a final part dedicated
to the long-term evaluation of the antibody response to Ebola vaccination, we propose
methods to evaluate robustness on new data from a mechanistic model of humoral dynamics
previously established on early data. We show that age, gender and geographical
location are identified as factors of variability in the magnitude and longevity of the humoral
response. In this thesis, these works allowed to answer clinical questions about
vaccine development using statistical modeling tools and more broadly participate in the
acceleration of vaccine development.
Résumé : Le développement vaccinal contre les maladies infectieuses est un élément clé
en santé publique. Dans ce contexte, la modélisation mathématique s’avère fondamentale
pour bien comprendre la réponse immunitaire induite par la vaccination. L’objectif
de ces travaux de thèse est de proposer des outils de modélisation et des méthodes
d’analyse d’essais cliniques pour comprendre le mécanisme d’action de vaccins, dériver
de bons critères de jugement d’efficacité et évaluer la longévité de la réponse immunitaire
induite. Dans une première partie, nous nous intéressons aux vaccins thérapeutiques
contre le VIH qui sont habituellement testés dans des essais cliniques requérants
l’arrêt de traitements antirétroviraux. Ces essais présentent des données manquantes par
sortie d’étude informative, i.e. les patients pour lesquels le vaccin est le moins efficace
sont remis sous traitement précocement. Basé sur un modèle linéaire à effets mixtes
nous évaluons les performances d’une méthode qui permet de comparer les aires sous les
courbes de dynamique virale comme critère de jugement principal. Dans une seconde
partie dédiée au développement vaccinal pour SARS-CoV-2, nous proposons une nouvelle
méthode d’identification de corrélats de protection (CoP) basée sur une approche
originale de sélection de variable dépendantes du temps dans les modèles non linéaires à
effets mixtes, aussi appelé modèles mécanistes. Par son application à trois essais vaccinaux,
nous identifions les mesures de neutralisation des anticorps comme CoP mécaniste.
Dans une dernière partie dédiée à l’évaluation à long terme de la réponse anticorps à la
vaccination Ébola, nous proposons des méthodes pour évaluer la robustesse sur de nouvelles
données d’un modèle mécaniste de dynamique humorale précédemment établi sur
des données précoces. Nous montrons que l’âge, le sexe et la localisation géographique
sont identifiés comme facteurs de variabilité de la magnitude et de la longévité de la
réponse humorale. Dans cette thèse, ces travaux ont à la fois permis de répondre à des
questions cliniques de développent vaccinal avec des outils de modélisation statistiques
mais plus largement participent à l’accélération du développement vaccinal.
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