Modelling the dynamics of Salmonella infection in the gut at the bacterial and host levels
Modélisation de la dynamique de l'infection par Salmonella dans l'intestin au niveau de la bactérie et de l'hôte
Résumé
The dynamics of Salmonella Typhimurium infection in the gut is the result of a complex interaction between the pathogen, the host and the microbiome. Understanding the mechanistic process of the infection in light of the physiology of all actors is a tedious task that can be tackled by from a systems biology perspective. In this direction, metabolic networks representing the functional potential of the bacteria and the host constitute a valuable resource that can be integrated in mathematical models in order to perform simulations of the infection process.
Here, we describe the host-microbiota-pathogen system using metabolic models of a commensal species, Faecalibacterium pPrauznitzii, the pathogen Salmonella Typhimurium, and human enterocytes. We use flux balance analysis (FBA) that we integrate over time as a means to obtain rates of consumption and production of metabolites as well as growth rates of microbial species during the infection. We are able to reproduce the interactions between commensals and epithelial cells over the metabolism of butyrate, and how this gets altered during infection. Our model illustrates well the roles of oxygen, nutrient availability and the immune system in the establishment of Salmonella’s niche.
Yet, it is well-known that spatialization plays a fundamental role during a colonization process. Using FBA in dynamical systems is a numerical bottleneck and spatialization of the dynamical system is therefore prohibitive. In order to address this issue, we developed a framework for the use of surrogate models as replacement to metabolic models that speeds up the numerical resolution of the simulations. Results highlight that such models succeed at capturing and predicting the metabolic roles of each partner in the infection at the cost of limited loss in accuracy.
Our model paves the way to a more systematic use of metabolic models as descriptors of microbe-microbe and host-microbe interactions during infections.
La dynamique de l'infection par Salmonella Typhimurium dans l'intestin est le résultat d'une interaction complexe entre le pathogène, l'hôte et le microbiome. Comprendre le processus mécanique de l'infection à la lumière de la physiologie de tous les acteurs est une tâche fastidieuse qui peut être abordée dans une perspective de biologie des systèmes. Dans cette optique, les réseaux métaboliques représentant le potentiel fonctionnel des bactéries et de l'hôte constituent une ressource précieuse qui peut être intégrée dans des modèles mathématiques afin d'effectuer des simulations du processus d'infection.
Nous décrivons ici le système hôte-microbiote-pathogène à l'aide de modèles métaboliques d'une espèce commensale, Faecalibacterium pPrauznitzii, du pathogène Salmonella Typhimurium et d'entérocytes humains. Nous utilisons l'analyse du bilan des flux (FBA) que nous intégrons au fil du temps pour obtenir les taux de consommation et de production de métabolites ainsi que les taux de croissance des espèces microbiennes au cours de l'infection. Nous sommes en mesure de reproduire les interactions entre les commensaux et les cellules épithéliales sur le métabolisme du butyrate, et la façon dont il est modifié au cours de l'infection. Notre modèle illustre bien les rôles de l'oxygène, de la disponibilité des nutriments et du système immunitaire dans l'établissement de la niche de Salmonella.
Pourtant, il est bien connu que la spatialisation joue un rôle fondamental au cours d'un processus de colonisation. L'utilisation de la FBA dans les systèmes dynamiques est un goulot d'étranglement numérique et la spatialisation du système dynamique est donc prohibitive. Afin de résoudre ce problème, nous avons développé un cadre pour l'utilisation de modèles de substitution en remplacement des modèles métaboliques qui accélèrent la résolution numérique des simulations. Les résultats montrent que ces modèles parviennent à capturer et à prédire les rôles métaboliques de chaque partenaire dans l'infection au prix d'une perte limitée de précision.
Notre modèle ouvre la voie à une utilisation plus systématique des modèles métaboliques comme descripteurs des interactions microbe-microbe et hôte-microbe au cours des infections.
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