Modeling and optimizing the response to vaccines and immunotherapeutic interventions. Application to Ebola virus and HIV.
Modélisation et optimisation de la réponse à des vaccins et à des interventions immunothérapeutiques. Application au virus Ebola et au VIH.
Résumé
Vaccines have been one of the most successful developments in public health
in the last years. However, a major challenge still resides in developing effective vaccines
against infectious diseases such as HIV or Ebola virus. This can be attributed to our lack of
deep knowledge in immunology and the mode of action of immune memory. Mathematical
models can help understanding the mechanisms of the immune response, quantifying
the underlying biological processes and eventually developing vaccines based on a solid
rationale. First, we present a mechanistic model for the dynamics of the humoral immune
response following Ebola vaccine immunizations based on ordinary differential equations.
The parameters of the model are estimated by likelihood maximization in a population
approach, which allows to quantify the process of the immune response and its factors of
variability. The vaccine regimen is found to impact only the response on a short term,
while significant differences between subjects of different geographic regions are found at
a longer term. This could have implications in the design of future clinical trials. Then,
we develop a numerical tool based on dynamic programming for optimizing schedule of
repeated injections. In particular, we focus on HIV-infected patients under treatment but
unable to recover their immune system. Repeated injections of an immunotherapeutic
product (IL-7) are considered for improving the health of these patients. The process is
first modeled by a piecewise deterministic Markov model and recent results of the impulse
control theory allow to solve the problem numerically with an iterative sequence. We show
in a proof-of-concept that this method can be applied to a number of pseudo-patients. All
together, these results are part of an effort to develop sophisticated methods for analyzing
data from clinical trials to answer concrete clinical questions.
Les vaccins ont été une grande réussite en matière de santé publique au cours
des dernières années. Cependant, le développement de vaccins efficaces contre les maladies
infectieuses telles que le VIH ou le virus Ebola reste un défi majeur. Cela peut être attribué
à notre manque de connaissances approfondies en immunologie et sur le mode d’action
de la mémoire immunitaire. Les modèles mathématiques peuvent aider à comprendre les
mécanismes de la réponse immunitaire, à quantifier les processus biologiques sous-jacents
et à déveloper des vaccins fondés sur un rationnel scientifique. Nous présentons un modèle
mécaniste de la dynamique de la réponse immunitaire humorale après injection d’un vaccin
Ebola basé sur des équations différentielles ordinaires. Les paramètres du modèle sont
estimés par maximum de vraisemblance dans une approche populationnelle qui permet de
quantifier le processus de la réponse immunitaire et ses facteurs de variabilité. Le schéma
vaccinal n’a d’impact que sur la réponse à court terme, alors que des différences significatives
entre des sujets de différentes régions géographiques sont observées à plus long terme.
Cela pourrait avoir des implications dans la conception des futurs essais cliniques. Ensuite,
nous développons un outil numérique basé sur la programmation dynamique pour
optimiser des schémas d’injections répétées. Nous nous intéressons en particulier à des
patients infectés par le VIH sous traitement mais incapables de reconstruire leur système
immunitaire. Des injections répétées d’un produit immunothérapeutique (IL-7) sont envisagées
pour améliorer la santé de ces patients. Le processus est modélisé par un modèle
de Markov déterministe par morceaux et des résultats récents de la théorie du contrôle
impulsionnel permettent de résoudre le problème numériquement à l’aide d’une suite itérative.
Nous montrons dans une preuve de concept que cette méthode peut être appliquée
à un certain nombre de pseudo-patients. Dans l’ensemble, ces résultats s’intègrent dans
un effort de développer des méthodes sophistiquées pour analyser les données d’essais
cliniques afin de répondre à des questions cliniques concrètes.
Mots clés
Mechanistic modeling
Immune response
Durability
Variability factors
HIV
Immunotherapy
Repeated injections
Vaccine
Dynamic programming
Piecewise deterministic Markov processes
Optimal control
Linear mixed models
Likelihood maximization
Ordinary differential equations
Facteurs de variabilité
Immunothérapie
VIH
Durabilité
Réponse immunitaire
Ebola
Vaccin
Programmation dynamique
Processus de Markov déterministes par morceaux
Contrôle optimal
Modèles mécanistes
Equations différentielles ordinaires
Maximisation de la vraisemblance
Modèles linéaires mixtes
Injections répétées.
Origine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
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