STL-based analysis of TRAIL-induced apoptosis challenges the notion of type I/type II cell line classification - Inria - Institut national de recherche en sciences et technologies du numérique Access content directly
Reports (Research Report) Year : 2012

STL-based analysis of TRAIL-induced apoptosis challenges the notion of type I/type II cell line classification

Szymon Stoma
Alexandre Donzé
  • Function : Author
  • PersonId : 932660
Oded Maler
  • Function : Author
  • PersonId : 928519
Grégory Batt
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Abstract

Extrinsic apoptosis is a programmed cell death triggered by external ligands, such as the TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL). Depending on the cell line, the specific molecular mechanisms leading to cell death may significantly differ. Precise characterization of these differences is crucial for understanding and exploiting extrinsic apoptosis. Cells show distinct behaviors on several aspects of apoptosis, including (i) the relative order of caspases activation, (ii) the necessity of Mitochondria Outer Membrane Permeabilization (MOMP) for effector caspase activation, and (iii) the survival of cell lines overexpressing Bcl2, leading to classification of cell lines into two groups (type I and type II). In this work we challenge this type I/II cell line classification. We encode the three aforementioned distinguishing behaviors in a formal language, called signal temporal logic (STL), and use it to extensively test the validity of a previously-proposed model of TRAIL-induced apoptosis with respect to experimental observations made on different cell lines. Then, STL-guided parameter search is used to solve the few inconsistencies found between model and data. We show that these three criteria do not define consistent cell line classifications in type I or type II, and suggest mutants that are predicted to exhibit ambivalent behaviors. In particular, this finding sheds light on the role of a feedback loop between caspases, and reconciliates two apparently-conflicting views regarding the importance of either upstream or downstream processes for cell type determination. More generally, our work suggests that rather than being considered as defining criteria for cell type classification, these three distinguishing behaviors should be merely considered as type I or II features. On the methodological point of view, this work illustrates the biological relevance of STL-diagrams, STL population data, and STL-guided parameter search. Such tools are well adapted to the ever-increasing availability of heterogeneous knowledge on complex signal transduction pathways.
L'apoptose extrinsèque est un processus de mort cellulaire programmée qui est activé par la présence de ligands extracellulaires, tels que TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand). Selon la lignée cellulaire, les mécanismes spécifiques qui mènent à la mort cellulaire diffèrent. La caractérisation de ces différences est essentielle pour comprendre et pouvoir exploiter à des fins thérapeutiques la réponse apoptotique des cellules. Plusieurs aspects de l'apoptose diffèrent d'une lignée cellulaire à l'autre dont notamment /(i)/ l'ordre relatif de l'activation des caspases, /(ii)/ la nécessité de la MOMP (mitochondria outer membrane permeabilization) pour l'activation des caspases effectrices, et /(iii)/ la survie des lignées cellulaires qui surexpriment Bcl2, ce qui a conduit à classifier les lignées cellulaires en deux groupes, dits type I et type II. Dans ce travail, nous discutons cette classification en type I ou II. Nous encodons les trois comportements distinctifs mentionnés plus haut dans un langage formel, appelé STL (signal temporal logic), et testons la validité d'un modèle précédemment publié de l'apoptose induite par TRAIL par rapport à des observations expérimentales réalisées sur différentes lignées cellulaires. Puis, nous utilisons de la recherche de paramètres guidé par les propriétés de STL pour résoudre quelques incompatibilités détectées entre modèle et données. Nous montrons que ces trois critères différents ne définissent pas une classification cohérente des lignées cellulaires en type I ou II, et suggérons des mutants susceptibles de présenter des comportements ambivalents. En particulier, ces résultats soulignent l'importance d'une boucle de rétroaction entre caspases, et réconcilie deux visions apparemment contradictoires sur l'importance des processus amonts ou avals pour la détermination du type cellulaire. Plus généralement, notre travail suggère que plutôt que d'être considérés comme des critères de définition pour la classification des lignées cellulaire en deux types, ces comportement distinctifs devraient être simplement regardés comme des caractéristiques de type I ou II. Du point de vue méthodologique, ce travail illustre la pertinence des diagrammes STL, des données de population STL, et de la recherché de paramètres guidés par des formules en STL. De tels outils sont bien adaptés à l'acquisition de plus en plus rapide de connaissances hétérogènes sur des voies de transduction du signal complexes.
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Dates and versions

hal-00750063 , version 1 (14-11-2012)

Identifiers

  • HAL Id : hal-00750063 , version 1

Cite

Szymon Stoma, Alexandre Donzé, François Bertaux, Oded Maler, Grégory Batt. STL-based analysis of TRAIL-induced apoptosis challenges the notion of type I/type II cell line classification. [Research Report] RR-8121, INRIA. 2012, pp.35. ⟨hal-00750063⟩
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