New aspects of vascular cyclic nucleotides signalling in pulmonary arterial hypertension and heart failure
Nouveaux aspects de la signalisation des nucléotides cycliques vasculaires dans l'hypertension artérielle pulmonaire et l'insuffisance cardiaque
Résumé
Phosphodiesterases (PDEs) are enzymes responsible for CN the degradation of cAMP and cGMP, important intracellular second messengers that regulate a wide variety of cellular functions. Important challenges remain as to define the respective roles of the various PDE isoforms in controlling CN dynamics in cardiovascular system, especially in the pathological context.The main objective of my work was, by using PDE9-deficient mouse (Pde9a-/-), to elucidate the role of PDE9 in pulmonary circulation, and to investigate whether PDE9 deficiency ameliorates experimental pulmonary hypertension. PDE9, encoded by a unique gene PDE9A, is a potent cGMP-hydrolyzing PDE. By contrast with PDE5, however, its contribution in vasculature is unclear. Besides, PDE9 has emerged as an interesting regulator of hypertrophic remodeling of the left ventricle in heart failure. Our results revealed that PDE9 was expressed in human and mouse pulmonary arteries. PDE9 regulated vascular reactivity of pulmonary arteries, by hampering both the NO- and the natriuretic peptide-mediated cGMP pathways. Despite PDE9 expression was increased in lung and right ventricle from mice challenged by chronic hypoxia, PDE9 deficiency failed to protect against pulmonary hypertension and right ventricle hypertrophy in this model.Besides, I completed a study addressing the contributions of cAMP-PDEs in arteries from rats submitted to a chronic heart failure (HF) model. We focussed on mesenteric artery (MA), an example of resistance vascular bed that directly impact cardiac afterload. We showed that PDE2, PDE3 and PDE4 contributions to contractility in rat MAs undergoes subtle alterations in HF compared to sham animals. By contrast with previous observations in aorta, PDE4 participates equally as PDE3 in controlling reactivity of MA in HF, making this family of enzymes as a potential target in patients with HF. PDE2 activity emerges as a discrete, NO-dependent promoter of contractile response that is preserved in HF.Eventually, as part of a side project, I studied the protein-kinase A regulatory subunit type 1α (PKA-R1α) in mouse aorta. For this purpose, I took advantage of a knock-in mouse lineage carrying a mutation in the gene coding PKA-R1α, recapitulating some features of a human form of acrodysostosis. Preliminary results suggest that this mutation leads to discrete alteration of the control of vascular tone by cAMP, revealing that PKA-R1α is an important player in blood vessels.This work contributes in the general understanding on how important elements of CN signalling, namely, PDE and PKA isoforms, distribute in the vasculature and contribute to the control of vascular tone in health and diseases.
Les phosphodiestérases (PDE) sont des enzymes responsables de la dégradation de l'AMPc et du GMPc, des seconds messagers intracellulaires régulateurs de nombreuses fonctions cellulaires. Des défis importants demeurent quant à la définition des rôles respectifs des différentes isoformes de PDE dans le contrôle de la dynamique du CN dans le système cardiovasculaire, dans le contexte pathologique en particulier.L'objectif principal de mon travail était, en utilisant des souris déficientes en PDE9 (Pde9a-/-), d'élucider le rôle de la PDE9 dans la circulation pulmonaire et d'étudier si la déficience en PDE9 améliore l'hypertension pulmonaire expérimentale. La PDE9, codée par un gène unique PDE9A, est une PDE hydrolysant le GMPc. Cependant, contrairement à la PDE5, sa contribution dans le système vasculaire n'est pas claire. Par ailleurs, la PDE9 est apparue comme un régulateur intéressant du remodelage hypertrophique du ventricule gauche dans l'insuffisance cardiaque. Nos résultats ont révélé que la PDE9 est exprimée dans les artères pulmonaires humaines et murines. La PDE9 influence la réactivité vasculaire des artères pulmonaires, en s'opposant aux voies GMPc médiées par le NO et les peptides natriurétiques. Bien que l'expression de la PDE9 soit augmentée dans les poumons et le ventricule droit de souris soumises à l'hypoxie chronique, le déficit en PDE9 ne protège pas contre l'hypertension pulmonaire et l'hypertrophie du ventricule droit dans ce modèle.Par ailleurs, j'ai réalisé une étude portant sur les contributions des PDEs de l'AMPc dans les artères de rats soumis à un modèle d'insuffisance cardiaque (IC) chronique. Nous nous sommes concentrés sur l'artère mésentérique (AM), un exemple de lit vasculaire de résistance ayant un impact direct sur la postcharge cardiaque. Nous avons montré que les contributions de PDE2, PDE3 et PDE4 à la vasomotricité des AMs subissent des altérations subtiles dans l'IC par rapport aux animaux contrôles. Contrairement aux observations précédentes réalisées dans l'aorte, la PDE4 participe de la même manière que la PDE3 au contrôle de la réactivité des AM dans l'IC, faisant de cette famille d'enzymes une cible potentielle chez les patients atteints d'IC. L'activité PDE2 apparaît comme un promoteur de la réponse contractile préservé dans l'IC et agissant de manière dépendante du NO.Enfin, dans le cadre d'un autre projet, j'ai étudié la sous-unité régulatrice de la protéine-kinase A de type 1α (PKA-R1α) dans l'aorte de souris. Pour cela, j'ai mis à profit une lignée de souris knock-in portant une mutation du gène codant pour PKA-R1α, récapitulant certaines caractéristiques d'une forme humaine d'acrodysostose. Des résultats préliminaires suggèrent que cette mutation conduit à une altération de certaines réponses vasomotrices, révélant que PKA-R1α est un acteur important dans les vaisseaux sanguins.Ce travail contribue à la compréhension générale de la façon dont des éléments importants de la signalisation CN, à savoir les isoformes PDE et PKA, se distribuent dans le système vasculaire et contribuent au contrôle du tonus vasculaire sains ou pathologique.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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