Synthesis of new bioinspired sequestering agents of tetravalent radionuclides and development of analytical field devices for their in situ environmental monitoring
Synthèse de nouveaux séquestrants bioinspirés de radionucléides tétravalents destinés à la mise-au-point de dispositifs analytiques de terrain pour le contrôle environnemental in situ
Résumé
The ultimate goal of our work was to develop diffusive gradient in thin-film (DGT) devices specific for tetra- (Th4+, Pu4+) and hexavalent actinides (UO22+). The active part of a DGT accumulator is its receptor phase, consisting of a chelating resin specific to the targeted analyte embedded in a hydrophilic gel.The first part focuses on the development of a reliable method for grafting ligands onto two commercial hydrophilic organic resins. For this purpose, we selected the commercially available bacterial siderophore desferrioxamine B (DFO), a natural iron chelator that has a high affinity for all strong Lewis acid cations, including the targeted 5f ones. We took advantage of the terminal primary amine of DFO for grafting the molecule onto the polymeric chains of the support, either by creating a peptide bond with the carboxylic resin CM Sephadex® C25, or by opening one dangling epoxy ring of the Purolite® ECR8209 resin. Several tens of grams of each material were produced in order to manufacture and validate the DGT devices, using uranium(VI)-doped mineral waters before deploying them in the Oeuf river (France).The second topic dealt with the synthesis of sequestering agents of tetravalent actinides, bioinspired by exochelin MN. This siderophore incorporates a 6-membered cyclic hydroxamic acid moiety, whose donor atoms are blocked in their Z conformation. Coined PIPO, this binding unit exhibits an increased affinity towards metal cations compared to its acyclic analogs.In a first step, we synthesized substituted PIPO precursors, isolated both enantiomers, and studied their stereochemical and coordination properties. In a second step, we designed three octadentate tetrahydroxamic ligands for the chelation of tetravalent actinides. Four PIPO units were attached to three linear or branched amines of varying length and flexibility. Complexation tests with thorium(IV) and zirconium(IV), taken as plutonium(IV) surrogates, indicated the formation of 1:1 metal/ligand complexes. Based on this result, we modified the synthesis of one of the chiral tetrapods by inserting an anchoring arm that bears a terminal amine group. The chelator was appended to an antibody and the resulting bioconjugate labeled with 89Zr to produce a PET radiotracer that is currently undergoing preclinical evaluation.
Le but ultime de nos travaux était de développer un dispositif de gradients de diffusion en couches minces (DGT) spécifique des actinides tétra- (Th4+, Pu4+) et hexa-valents (UO22+). La partie active d'un accumulateur DGT est sa phase réceptrice, constituée d'une résine chélatrice spéci-fique de l'analyte ciblé encapsulée dans un gel hydrophile.Le premier volet se focalise sur le développement d’une méthode fiable de greffage de ligands sur deux résines organiques hydrophiles commerciales. Pour ce faire, nous nous sommes intéressés à un sidérophore bactérien disponible commercialement, la desferrioxamine B (DFO), chélateur naturel du fer qui possède une forte affinité pour tous les cations acides de Lewis forts, dont les ions 5f ciblés. Nous avons tiré profit de l'amine primaire terminale portée par la DFO pour greffer la molécule sur les chaînes polymériques du support, soit par la création d'une liaison peptidique avec la résine carboxylique CM Sephadex® C25, soit par l'ouverture de cycles époxy portés par la résine Purolite® ECR8209. Plusieurs dizaines de grammes de chaque lot ont été produits en vue de confectionner et qualifier les accumulateurs DGT à l'aide d'eaux minérales dopées en uranium(VI) avant de les déployer en milieu naturel aquatique. Le deuxième axe concerna la synthèse de ligands adaptés pour la complexation d’actinides tétravalents, bioinspirés de l'exocheline MN. Ce sidérophore possède une fonction acide hydroxamique cyclique à 6 atomes dont les atomes donneurs sont bloqués en conformation Z. Ce motif, dit PIPO, présente une affinité accrue vis-à-vis des cations métalliques par rapport aux analogues acycliques.La première étape consista à synthétiser des précurseurs PIPO substitués, à séparer les énantiomères, puis à étudier leurs propriétés stéréochimiques et de coordination. Dans un second temps, trois ligands tétrahydroxamiques octadentes, destinés à chélater des actinides tétravalents, ont été conçus. Quatre motifs PIPO ont été introduits sur trois squelettes carbonés linéaires ou branchés, de longueur et de flexibilité variables. Les essais de complexation du thorium(IV) et du zirconium(IV), succédanés du plutonium(IV), indiquent la formation de complexes de stœchiométrie 1:1. Fort de ce résultat, nous avons modifié la synthèse de l'un des tétrapodes chiraux afin d'insérer un bras d'ancrage porteur d'une fonction amine terminale. Cette fonction a permis de conjuguer le chélateur à un anticorps et de préparer un radiotraceur TEP marqué au 89Zr en cours d'évaluation préclinique.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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