Development and investigation of novel models in computational medicine
Développement et investigation de nouveaux modèles en médecine computationnelle
Abstract
In this thesis, our objective is to contribute to the development of decision support tools
in healthcare, through mathematical and agent-based modeling.
The two topics we are interested in in this work are the evolution of cancer and the spread
of the coronavirus. Both biological phenomena can be modeled by differential equations
on the one hand and by multi-agents on the other hand and the numerical simulation by
both approaches provides interesting decision support tools in both cases.
In the first part of this thesis, we are interested in the study of the development of
an untreated cancerous tumor. To do so, two different approaches are adopted. In the
first approach, the evolution of the tumor mass is followed at the macroscopic level. The
tumor is modeled as a cluster of cells evolving with time according to the development
of the tumor. Modeling using a system of partial differential equations, allows us in this
case to calculate the densities of the different cells composing the tumor as well as to
simulate the tumor shape evolution. The tracking of the tumor contour is done using
the level-set method for which the normal velocity is calculated in two different ways.
The first one by using Darcy law to transport the level-set function values and the sec-
ond one by using shape optimization to compute the deformation velocity through an
adjoint problem. The second approach is at the microscopic level. Each cell is modeled
individually as an agent in continuous interaction with its environment and with other
cells. The modeling uses in this case multi-agent simulation to describe the behavior of
the different types of cells and a partial differential equation to describe the diffusion of
the nutrient in their environment. A study of the sensitivity of this model to each of its
parameters is then conducted to better analyze and understand the hybrid model. We
then study the specific case of prostate cancer under combined hormone therapy and low
dose rate brachytherapy. We use a system of partial differential equations to describe the
behavior of prostate cells and their response to different treatments. The findings were
discussed with oncologists. Numerical simulations allow to define a treatment strategy to
best combine the effects of the two treatments on the tumor but also on the quality of life
of the patients, which deteriorates due to the side effects of each therapy. The numerical
resolution of the partial differential equations is done under FreeFem++ software using
a finite element method. In the case of the hybrid tumor growth model, the nutrient
diffusion equation is solved in Matlab using a finite difference method and coupled to
Netlogo for the agent-based simulations.
In the second part of the work, using multi-agent modeling, we simulated the spread
of the coronavirus 2019 disease using compartmental models. We studied the impact of
different sanitary measures on the evolution of the pandemic and implemented a decision
support and epidemiological surveillance tool for the monitoring of the sanitary crisis
caused by Covid-19. The multi-agent simulations are implemented under the Netlogo software.
Dans cette thèse, notre objectif est de contribuer au développement d’outils d’aide à la
décision dans le domaine de la santé, en nous basant sur la modélisation mathématique
et la modélisation à base d’agents.
Les deux sujets auxquels nous nous intéressons dans ce travail, sont l'évolution du cancer et la propagation du coronavirus. Les deux phénomènes biologiques peuvent être
modélisés par des équations différentielles d’une part et par les multi-agents d’autre part
et la simulation numérique par les deux approches fournit des outils d’aide à la décision
intéressants dans les deux cas.
Dans une première partie de ce mémoire, nous nous intéressons, à l’étude du développement d’une tumeur cancéreuse non encore traitée. Pour ce faire, deux différentes
approches sont adoptées. Dans la première approche le suivi de l’évolution de la masse
tumorale se fait au niveau macroscopique. La tumeur est modélisée en tant qu’amas de
cellules disposant d’une densité et d’une forme évoluant suivant le développement de la
tumeur. La modélisation utilisant un système d’équations aux dérivées partielles, nous
permet dans ce cas de calculer les densités des différents types de cellules composant
la tumeur et de simuler l’évolution de la forme de la tumeur. Le suivi du contour de la
tumeur est fait à l’aide de la méthode des lignes de niveaux pour laquelle la vitesse normale
est calculée de deux fa ̧cons différentes. La première en utilisant la vitesse de Darcy pour
transporter les valeurs de la fonction level-set et la deuxième en utilisant l’optimisation
de forme pour calculer la vitesse de déformation en passant par un problème adjoint. La
seconde approche se fait au niveau microscopique. Chaque cellule est modélisée individuellement en tant qu’agent en interaction continue avec son environnement ainsi qu’avec les autres cellules. La modélisation utilise dans ce cas la simulation multi-agents pour décrire le comportement des différents types de cellules ainsi qu’une équation aux dérivées partielles pour décrire la diffusion du nutriment dans leur environnement. Une étude de
la sensibilité de ce modèle à chacun de ses paramètres est ensuite menée pour mieux anal-
yser le modèle et le comprendre. Nous étudions par la suite le cas spécifique du cancer
de la prostate sous traitements combinés d’hormonothérapie et curiethérapie à bas débit
de dose. Nous utilisons un système d’équations aux dérivées partielles pour décrire le
comportement des cellules de la prostate et leur réponse aux différents traitements. Les
simulations numériques permettent de définir une stratégie thérapeutique pour combiner
au mieux les effets des deux traitements sur la tumeur mais aussi sur la qualité de vie des
patients qui se dégrade à cause des effets secondaires de chaque thérapie. Les résultats
obtenus ont été discuté avec des oncologues. La résolution numérique des équations
aux dérivées partielles est faite sous le logiciel FreeFem++ en utilisant la méthode des
éléments finis. Dans le cas du modèle hybride de croissance tumorale, l’équation de dif-
fusion du nutriment est résolue sous Matlab en utilisant la méthode des différences finies
et reliée à Netlogo pour les simulations à base d’agents.
Dans la deuxième partie du travail, en utilisant la simulation multi-agents, nous avons
simulé la propagation du Covid-19 à l’aide des modèles compartimentaux.
Nous avons étudié l’impact de différentes mesures sanitaires sur l’évolution de la pandémie et mis
en place un outil d’aide à la décision et de surveillance épidémiologique pour le suivi
de la crise sanitaire engendrée par la maladie du Covid-19. Les simulations utilisant les
multi-agents sont implémentées sous le logiciel Netlogo.
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