Role of Fetal Microchimeric Cells in Maternal Tissue Repair
Rôle des cellules fœtales microchimériques dans la réparation maternelle
Résumé
During gestation, fetal cells are transferred to the maternal circulation and persist in the mother for decades after delivery, by homing to the maternal bone marrow. These Fetal Microchimeric Cells (FMCs) include various types of progenitors that can migrate to an injured maternal tissue, including the skin, and participate in its repair. During my thesis, I have worked on the effect of FMCs recruited in cutaneous wounds of pregnant and post-pregnant mice. In both conditions, FMCs improved healing though stimulation of wound angiogenesis and cell proliferation. When studying their transcriptome during and after gestation, several stemness markers appeared to be expressed. We then described a specific signaling pathway regulating the traffic of an FMC subpopulation: the CCR2/CCL2 pathway. This subpopulation displays a CCR2+ myeloid progenitor phenotype and is recruited in the wounds in response to CCL2 secreted by maternal monocytes. Thus, a subcutaneous injection of CCL2 increases fetal cell recruitment and improves wound healing in pregnant and post-pregnant mice. This is due to the differentiation of FMCs into blood vessels and to their secretion of specific pro-angiogenic factors. On the other hand, intracerebral injection of CCL2 improves brain repair after induction of excitotoxic lesions in post-pregnant mice. These results pave the way for a “natural stem cell therapy” based on the stimulation of a certain signaling pathway to selectively recruit fetal progenitors in a maternal tissue injury. This therapy offers several advantages over current stem cell therapies and shows promising advances in the treatment of deficient maternal tissue repair.
Lors de la gestation, des cellules du fœtus sont transférées vers la circulation de la mère et y persistent pendant des décennies, en nichant dans la moelle osseuse maternelle. Ces cellules fœtales, dites microchimériques, comprennent divers types de progéniteurs qui sont capables de migrer vers un tissu maternel lésé, pour participer à sa réparation. Au cours de ma thèse, j’ai pu travailler sur l’effet des Cellules Fœtales Microchimériques (CFMs) recrutées dans les plaies cutanées de souris gestantes ou post-gestantes. Dans les deux cas, ces CFMs améliorent la cicatrisation en stimulant l’angiogenèse et la prolifération cellulaire au sein des plaies. L’étude de leur transcriptome durant ou après la gestation montre, par ailleurs, l’expression de plusieurs marqueurs de cellules souches. Nous avons montré que la voie de signalisation CCR2/CCL2 régule le trafic d’une sous-population de CFMs. Cette sous-population a un phénotype de progéniteurs myéloïdes CCR2+ et est recrutée vers la plaie en réponse au CCL2 sécrété par les monocytes maternels. Ainsi, une injection sous-cutanée de CCL2 amplifie le recrutement fœtal et améliore la cicatrisation chez les souris gestantes ou post-gestantes. L’implication des CFMs se fait, entre autres, par la formation de vaisseaux sanguins et par la sécrétion spécifique de facteurs pro-angiogéniques. D’autre part, l’injection intracérébrale de CCL2 améliore la réparation cérébrale des souris post-gestantes après induction de lésions excitotoxiques. Ces résultats ouvrent la voie vers une « thérapie cellulaire naturelle » qui consiste à stimuler une voie de signalisation pour recruter des progéniteurs fœtaux spécifiques vers une lésion maternelle. Celle-ci présente plusieurs avantages par rapport aux thérapies cellulaires actuelles et laisse prévoir des avancées dans le traitement des défauts de réparation tissulaire maternels.
| Origine | Version validée par le jury (STAR) |
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