Mathematical modeling of the tumor-immune system interactions: equilibrium and escape phases
Modélisation mathématique des interactions tumeurs-système immunitaire: phase d'équilibre et d'échappement
Abstract
The recent successes of immunotherapy for the treatment of cancer has
highlighted the importance of the interactions between tumor cells and immune cells.
However, these interactions are based on extremely complex mechanisms, making it
difficult to design an effective treatment aimed at strengthening the immune response.
Therefore, the mathematical models of tumor growth are needed to faithfully reproduce
and predict the spatio-temporal dynamics of tumor growth. The aim of this thesis is to
propose a mathematical model for tumor growth, describing the interaction of the tumor
with the immune cells.
We started by introducing a mathematical model intended to describe by means of
a system of partial differential equations the earliest stages of the interactions between
effector immune cells and tumor cells. The model is structured in size and space, and
it takes into account the migration of the tumor antigen-specific cytotoxic effector cells
towards the tumor micro-environment by a chemotactic mechanism. We investigated on
numerical grounds the role of the key parameters of the model such as the division and
growth rates of the tumor cells, and the conversion and death rates of the immune cells.
Our main findings were two-fold. Firstly, the model exhibits a possible control of the
tumor growth by the immune response; nevertheless, the control is not complete in the
sense that the asymptotic equilibrium states keep residual tumors and activated immune
cells. Secondly, space heterogeneities of the source of immune cells can significantly
reduce the efficiency of the control dynamics, making patterns of remission-recurrence
appear.
Next, we developed numerical methods to predict the parameters of the equilibrium
states without running simulations of the evolution problem. By using global sensitivity
analysis methods, we investigated the role of the parameters of the model and identified
a predominant impact of the immune system over division rate of tumor cells. We
showed that the best therapeutic strategies were to increase the strength of the lethal
action of immune cells on tumor cells and the conversion rate of naive immune cells
into effector cells. We then validated this method using retrospective experimental and
clinical analyses. These findings can be used in cancer treatments to design optimized
therapy combinations.
Finally, we introduced a mathematical model intended to describe the dual nature of
the immune response, with the activation of both anti-tumor and pro-tumor mechanisms.
The competition between these antagonistic effects leads to either equilibrium or escape
phases. This model is used to investigate the efficacy of immotherapy strategies
comparing the effect of monotherapies to the effect of combination of therapies. The
findings indicated that combination of immunotherapy strategies are more efficient in
controling tumor growth but the success of the treatment is strongly conditionned by the
administrated dose and the time of the treatment administration.
Les récents succès de l’immunothérapie pour le traitement du cancer ont
mis en évidence l’importance des interactions entre les cellules tumorales et les cellules
immunitaires. Cependant, ces interactions reposent sur des mécanismes extrêmement
complexes, ce qui rend difficile la conception de traitements efficaces visant à renforcer la
réponse immunitaire. Par conséquent, les modèles mathématiques décrivant la croissance
tumorale sont nécessaires pour reproduire et prédire fidèlement la dynamique spatiotemporelle
de ces interactions. Le but de cette thèse est de proposer un modèle
mathématique de croissance tumorale, décrivant l’interaction de la tumeur avec les
cellules immunitaires.
Pour ce faire, nous avons commencé par introduire un modèle mathématique destiné
à décrire au moyen d’un système d’équations aux dérivées partielles les premières étapes
des interactions entre les cellules immunitaires effectrices et les cellules tumorales.
Le modèle est structuré en taille et en espace, et il prend en compte la migration
des cellules effectrices cytotoxiques spécifiques de l’antigène tumoral vers le microenvironnement
tumoral via un mécanisme chimiotactique. Nous avons étudié sur des
bases numériques le rôle des paramètres clés du modèle tels que la division et les taux
de croissance des cellules tumorales, ainsi que les taux de conversion et de mortalité
des cellules immunitaires. Nos principales conclusions sont doubles. Premièrement,
le modèle présente un contrôle possible de la croissance tumorale par la réponse
immunitaire ; néanmoins, le contrôle n’est pas complet en ce sens que les états d’équilibre
asymptotiques conservent des tumeurs résiduelles et des cellules immunitaires activées.
Deuxièmement, les hétérogénéités spatiales de la source des cellules immunitaires
peuvent réduire considérablement l’efficacité de la dynamique de contrôle, faisant
apparaître des schémas de rémission-récurrence.
Par suite, nous avons développé des méthodes numériques pour prédire les paramètres
des états d’équilibre sans exécuter des simulations du problème d’évolution. En utilisant
des méthodes d’analyse de sensibilité globale, nous avons étudié le rôle des paramètres du
modèle et identifié un impact prédominant du système immunitaire sur le taux de division
des cellules tumorales. Nous avons montré que les meilleures stratégies thérapeutiques
consistaient à augmenter la force de l’action létale des cellules immunitaires sur les
cellules tumorales et le taux de conversion des cellules immunitaires naïves en cellules
effectrices. Nous avons ensuite validé cette méthode à l’aide d’analyses rétrospectives
expérimentales et cliniques. Ces résultats peuvent être utilisés dans le traitement du cancer
pour concevoir des combinaisons thérapeutiques optimisées.
Enfin, nous avons introduit un modèle mathématique destiné à décrire la double
nature de la réponse immunitaire, avec l’activation de mécanismes à la fois antitumoraux
et pro-tumoraux. La compétition entre ces effets antagonistes conduit soit à des
phases d’équilibre, soit à des phases d’échappement. Ce modèle est utilisé pour étudier
l’efficacité des stratégies d’immunothérapie comparant l’effet des monothérapies à l’effet
la combinaison de thérapies. Les résultats ont indiqué que la combinaison de stratégies
d’immunothérapie est plus efficace pour contrôler la croissance tumorale mais le succès
du traitement est fortement conditionné par une combinaison appropriée entre la dose du
traitement et le temps d’administration du traitement.
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