Régulation de la phagocytose microgliale de l’amyloïde-β par le VEGF - Thèses Université Claude Bernard Lyon 1 Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2023

Regulation of amyloid-β microglial phagocytosis by VEGF

Régulation de la phagocytose microgliale de l’amyloïde-β par le VEGF

Résumé

La maladie d’Alzheimer (MA) est la première cause de démence dans le monde et se caractérise par l’accumulation du peptide amyloïde-β (Aβ) dans le cerveau, qui s’agrège et forme des plaques amyloïdes. Les mécanismes à l’origine de la maladie sont encore mal compris, en particulier pour les formes sporadiques (90% des cas), qui ne présentent pas de transmission héréditaire dominante d’une mutation. Grâce aux études pan-génomiques, des facteurs de risque ont été identifiés, correspondant en majorité à des gènes exprimés par les cellules microgliales. Les microglies sont les cellules immunitaires résidentes du système nerveux centralqui contribuent au maintien de l’homéostasie neuronale en contexte physiologique et pathologique. Dans la MA, ces cellules sont stimulées par de nombreux signaux de danger, dont l’Aβ, et participent à son élimination ou à sa rétention au niveau des plaques amyloïdes. Avec la progression de la pathologie, l’activation des microglies devient chronique et leur fonction est altérée. Le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) est un facteur de croissance vasculaire séquestré dans les plaques amyloïdes, qui favorise le recrutement des microglies vers les dépôts d’Aβ. Il régule aussi l’activité des α-sécrétases impliquées dans le clivage de récepteurs clefs de l’Aβ exprimés par les microglies. L’objectif principal de cette thèse a été de caractériser l’effet du VEGF sur les microglies, à la fois sur la phagocytose de l’Aβ mais aussi sur les mécanismes et les voies mises en jeu par le facteur de croissance. Nos résultats révèlent que le VEGF augmente spécifiquement la phagocytose microgliale des espèces les plus toxiques, les oligomères d’Aβ in vitro. Cet effet s’accompagne d’une modulation de l’activité des α-sécrétases et d’une augmentation du clivage du récepteur microglial à l’Aβ, TREM2. L’ensemble des résultats recueillis a permis d’élaborer un modèle des mécanismes mis en jeu par les cellules microgliales pour coordonner leur réponse à l’Aβ, grâce au VEGF.
Alzheimer’s Disease (AD) is the leading cause of dementia worldwide, characterized by the accumulation of amyloid-β (Aβ) peptide in the brain, which aggregates to form amyloid plaques. The disease mechanisms are poorly understood, especially in the sporadic form, which represents 90% of cases and does not show any dominant hereditary transmission of mutations. Recent pangenomic studies uncovered genetic risk factors, most of which correspond to genes expressed by microglial cells. Microglia are the resident immune cells of the central nervous system that help maintaining neuronal homeostasis in health and disease. During the course of AD, microglia are stimulated by numerous danger signals, such as Aβ, and participate in its elimination or retention within amyloid plaques. With disease progression, microglial cells become chronically activated and inefficient. The Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) which is sequestered in amyloid plaques, promotes microglial recruitment toward Aβ deposits. Moreover, VEGF is known to regulate α-secretases involved in the cleavage of key microglial Aβ receptors. The main aim of this thesis has been to characterize VEGF effect on microglia, by firstly monitoring Aβ phagocytosis, and then by determining underlying mechanisms. We demonstrated that VEGF specifically increases microglial phagocytosis of Aβ oligomers. This effect is associated to VEGF-dependent changes in α-secretase activity and to the increased cleavage of the key Aβ receptor TREM2. Altogether, these results have been synthesized in a mechanistic model of microglial cell response to Aβ, thanks to VEGF.
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Citer

Priscille de Gea. Régulation de la phagocytose microgliale de l’amyloïde-β par le VEGF. Neurobiologie. Université Claude Bernard Lyon 1, 2023. Français. ⟨NNT : 2023LYO10163⟩. ⟨tel-04227988⟩
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