Intermediate repeat expansions of TBP and STUB1: genetic modifier or pure digenic inheritance in spinocerebellar ataxias? - Inria - Institut national de recherche en sciences et technologies du numérique Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics Année : 2022

Intermediate repeat expansions of TBP and STUB1: genetic modifier or pure digenic inheritance in spinocerebellar ataxias?

Claire-Sophie Davoine
  • Fonction : Auteur
Emilien Petit
  • Fonction : Auteur
Maximilien Porche
  • Fonction : Auteur
Léna Guillot-Noel
  • Fonction : Auteur
Sabrina Sayah
  • Fonction : Auteur
Anne-Laure Fauret
  • Fonction : Auteur
Jean-Philippe Neau
  • Fonction : Auteur
Lucie Guyant- Marechal
  • Fonction : Auteur
Didier Deffond
  • Fonction : Auteur
Christine Tranchant
  • Fonction : Auteur
Cyril Goizet
  • Fonction : Auteur
Giulia Coarelli
  • Fonction : Auteur
Anna Castrioto
  • Fonction : Auteur
Stephan Klebe
  • Fonction : Auteur
Claire Ewenczyk
  • Fonction : Auteur
Anna Heinzmann
  • Fonction : Auteur
Perrine Charles
  • Fonction : Auteur
Maya Tchikviladzé
  • Fonction : Auteur
Christine van Broeckhoven
  • Fonction : Auteur
Alexis Brice
  • Fonction : Auteur
Alexandra Durr
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1078003
Pr Alexandra Durr
  • Fonction : Auteur

Résumé

Purpose: CAG/CAA repeat expansions in TBP>49 are responsible for spinocerebellar ataxia type 17 (SCA17). We previously detected co-segregation of STUB1 variants causing SCA48 with intermediate alleles of TBP in two families. This co-segregation questions the existence of SCA48 as a monogenic disease. Methods: We systematically sequenced TBP repeats in 34 probands of dominant ataxia families with STUB1 variants. In addition, we searched for pathogenic STUB1 variants in probands with expanded alleles of TBP>49 (n=2) or intermediate alleles of TBP≥40 (n=47). Results: STUB1 variants were found in half of the TBP40-49 cohort. Mirroring this finding, TBP40-49 alleles were detected in 40% of STUB1 probands. The longer the TBP repeat length the more likely the occurrence of cognitive impairment (p = 0.0129) and the faster the disease progression until death (p = 0.0003). Importantly, thirteen STUB1 probands presenting with the full SCA48 clinical phenotype had normal TBP37-39 alleles, excluding digenic inheritance as the sole mode. Conclusion: We show that intermediate TBP40-49 alleles act as disease modifiers of SCA48 rather than a STUB1/TBP digenic model. This distinction from what has been proposed before has crucial consequences for genetic counseling in SCA48.
Fichier principal
Vignette du fichier
manuscript_HAL.pdf (1.01 Mo) Télécharger le fichier
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)

Dates et versions

hal-03997720 , version 1 (20-02-2023)

Identifiants

Citer

Mathieu Barbier, Claire-Sophie Davoine, Emilien Petit, Maximilien Porche, Léna Guillot-Noel, et al.. Intermediate repeat expansions of TBP and STUB1: genetic modifier or pure digenic inheritance in spinocerebellar ataxias?. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics, 2022, ⟨10.1016/j.gim.2022.10.009.⟩. ⟨hal-03997720⟩
15 Consultations
6 Téléchargements

Altmetric

Partager

Gmail Facebook X LinkedIn More