Genome-wide association analyses identify new risk variants and the genetic architecture of amyotrophic lateral sclerosis - Inria - Institut national de recherche en sciences et technologies du numérique Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue Nature Genetics Année : 2016

Genome-wide association analyses identify new risk variants and the genetic architecture of amyotrophic lateral sclerosis

Wouter van Rheenen (1) , Aleksey Shatunov (2) , Annelot Dekker , Russell Mclaughlin (3) , Frank Diekstra , Sara Pulit (1, 4) , Rick van der Spek (4, 1) , Urmo Võsa (5, 6) , Simone de Jong , Matthew Robinson (7, 8) , Jian Yang , Isabella Fogh (9) , Perry Tc van Doormaal , Gijs Tazelaar , Max Koppers , Anna Blokhuis , William Sproviero , Ashley Jones , Kevin Kenna (10) , Kristel van Eijk (1) , Oliver Harschnitz , Raymond Schellevis , William Brands , Jelena Medic , Androniki Menelaou , Alice Vajda , Nicola Ticozzi , Kuang Lin , Boris Rogelj , Katarina Vrabec , Metka Ravnik-Glavač , Blaž Koritnik , Janez Zidar , Lea Leonardis , Leja Dolenc Grošelj , Stéphanie Millecamps , François Salachas , Vincent Meininger , Mamede de Carvalho , Susana Pinto , Jesus Mora , Ricardo Rojas-García , Meraida Polak , Siddharthan Chandran , Shuna Colville , Robert Swingler , Karen Morrison , Pamela Shaw , John Hardy , Richard Orrell , Alan Pittman , Katie Sidle , Pietro Fratta , Andrea Malaspina , Simon Topp , Susanne Petri , Susanne Abdulla , Carsten Drepper , Michael Sendtner , Thomas Meyer , Roel Ophoff , Kim Staats , Martina Wiedau-Pazos , Catherine Lomen-Hoerth , Vivianna van Deerlin , John Trojanowski , Lauren Elman , Leo Mccluskey , a Nazli Basak , Ceren Tunca , Hamid Hamzeiy , Yesim Parman , Thomas Meitinger , Peter Lichtner , Milena Radivojkov-Blagojevic , Christian Andres , Cindy Maurel , Gilbert Bensimon , Bernhard Landwehrmeyer , Alexis Brice , Christine Payan , Safaa Saker-Delye , Alexandra Dürr , Nicholas Wood , Lukas Tittmann , Wolfgang Lieb , Andre Franke , Marcella Rietschel , Sven Cichon , Markus Nöthen , Philippe Amouyel , Christophe Tzourio , Jean-François Dartigues , Andre Uitterlinden , Fernando Rivadeneira , Karol Estrada , Albert Hofman , Charles Curtis , Hylke Blauw , Anneke van der Kooi , Marianne de Visser , An Goris , Markus Weber , Christopher Shaw , Bradley Smith , Orietta Pansarasa , Cristina Cereda , Roberto del Bo , Giacomo Comi , Sandra d'Alfonso , Cinzia Bertolin , Gianni Sorarù , Letizia Mazzini , Viviana Pensato , Cinzia Gellera , Cinzia Tiloca , Antonia Ratti , Andrea Calvo , Cristina Moglia , Maura Brunetti , Simona Arcuti , Rosa Capozzo , Chiara Zecca , Christian Lunetta , Silvana Penco , Nilo Riva , Alessandro Padovani , Massimiliano Filosto , Bernard Muller , Robbert Jan Stuit , Ian Blair , Katharine Zhang , Emily Mccann , Jennifer Fifita , Garth Nicholson , Dominic Rowe , Roger Pamphlett , Matthew Kiernan , Julian Grosskreutz , Otto Witte , Thomas Ringer , Tino Prell , Beatrice Stubendorff , Ingo Kurth , Christian Hübner , P Nigel Leigh , Federico Casale , Adriano Chio , Ettore Beghi , Elisabetta Pupillo , Rosanna Tortelli , Giancarlo Logroscino , John Powell , Albert Ludolph , Jochen Weishaupt , Wim Robberecht , Philip van Damme , Lude Franke , Tune Pers , Robert Brown , Jonathan Glass , John Landers , Orla Hardiman , Peter Andersen , Philippe Corcia , Patrick Vourc'H (11) , Vincenzo Silani , Naomi Wray , Peter Visscher , Paul de Bakker , Michael van Es , R Jeroen Pasterkamp , Cathryn Lewis , Gerome Breen , Ammar Al-Chalabi , Leonard van den Berg , Jan Veldink
Annelot Dekker
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Frank Diekstra
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Simone de Jong
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Jian Yang
Perry Tc van Doormaal
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Gijs Tazelaar
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Max Koppers
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Anna Blokhuis
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William Sproviero
Ashley Jones
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Oliver Harschnitz
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Raymond Schellevis
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William Brands
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Androniki Menelaou
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Nicola Ticozzi
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Kuang Lin
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Lea Leonardis
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Leja Dolenc Grošelj
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Meraida Polak
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Siddharthan Chandran
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Cathryn Lewis
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Ammar Al-Chalabi
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Leonard van den Berg
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Jan Veldink
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Résumé

To elucidate the genetic architecture of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and find associated loci, we assembled a custom imputation reference panel from whole-genome-sequenced patients with ALS and matched controls (n = 1,861). Through imputation and mixed-model association analysis in 12,577 cases and 23,475 controls, combined with 2,579 cases and 2,767 controls in an independent replication cohort, we fine-mapped a new risk locus on chromosome 21 and identified C21orf2 as a gene associated with ALS risk. In addition, we identified MOBP and SCFD1 as new associated risk loci. We established evidence of ALS being a complex genetic trait with a polygenic architecture. Furthermore, we estimated the SNP-based heritability at 8.5%, with a distinct and important role for low-frequency variants (frequency 1-10%). This study motivates the interrogation of larger samples with full genome coverage to identify rare causal variants that underpin ALS risk.
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Citer

Wouter van Rheenen, Aleksey Shatunov, Annelot Dekker, Russell Mclaughlin, Frank Diekstra, et al.. Genome-wide association analyses identify new risk variants and the genetic architecture of amyotrophic lateral sclerosis. Nature Genetics, 2016, 48 (9), pp.1043-1048. ⟨10.1038/ng.3622⟩. ⟨hal-03939751⟩

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