Role of PARylation on cardiovascular disease in Hutchinson-Gilford progeria syndrome
Rôle de la PARylation sur l’apparition des troubles cardiovasculaires dans la progéria de Hutchinson-Gilford
Résumé
Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) is an extremely rare genetic disorder associated with clinical and molecular features of premature aging caused by LMNA gene mutation. Among all of the clinical features associated with premature aging, the cardiovascular disease is the cause of death in almost all patients. Despite its great importance, investigation of the arterial pathology has been extremely limited mainly due to the low incidence of progeroid syndromes. Vascular smooth muscle cells (VSMC) are important for maintaining aortic integrity. It is known that the abundance and functionality of VSMC decline with aging in animal models of progeroid syndromes. The main project was to study the mechanisms of how progerin leads to massive VSMC loss. Using aorta tissue from a mouse model of HGPS, LmnaG609G/G609G mice, we showed an increase of VSMCs death associated with an inability to correctly repair DNA damages. Our results demonstrate for the first time that aberrant PARylation occurs in VSMCs of premature aging mouse model. Increased PARylation in VSMCs from LmnaG609G/G609G mice were associated with a decrease in nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+), which is a critical regulator of metabolism and thus, contributes to the pathogenesis. Treatment of LmnaG609G/+ mice with a PARylation inhibitor restores NAD+ levels in VSMCs and improves vascular pathology. Taking together, these thesis works support our hypothesis that PARylation can be involved in genomic alterations, which causes VSMC loss in patients with HGPS and suggest a novel approach towards therapeutics for cardiovascular involvement in HGPS.
La progéria de Hutchinson-Gilford (HGPS) est une maladie génétique rare causée dans la majorité des cas par une mutation du gène LMNA. Cette mutation conduit à l’expression d’une lamine A mutée appelée "progérine". Parmi toutes les caractéristiques cliniques, les atteintes du système cardiovasculaire sont la principale cause du décès prématuré des patients. Les cellules musculaires lisses vasculaires (VSMC) sont importantes pour le maintien de l'intégrité de l'aorte. Il est connu que l'abondance et la fonctionnalité des VSMCs diminuent dans les modèles animaux de syndromes progéroïdes. L’objectif de cette thèse a été d'étudier les mécanismes par lesquels la progérine conduit à une perte massive de VSMCs. En utilisant l’aorte d’un modèle murin de HGPS, les souris LmnaG609G/G609G, j’ai montré une augmentation de la mort cellulaire des VSMCs associée à un défaut de réparation des dommages à l'ADN. Mes résultats démontrent pour la première fois qu’une augmentation de PARylation se produit dans les VSMCs de souris LmnaG609G/G609G. L’augmentation de la PARylation est associée à une diminution du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+). Le traitement de souris LmnaG609G/+ avec un inhibiteur de la PARylation permet de restaurer les niveaux de NAD+ dans les VSMCs et d’améliorer la pathologie vasculaire. Dans l’ensemble, ces travaux de thèse soutiennent l’hypothèse selon laquelle la PARylation peut être impliquée dans les altérations génomiques qui provoquent la perte de VSMCs chez les patients atteints de HGPS et suggèrent une nouvelle approche thérapeutique pour l'implication cardiovasculaire dans la HGPS.
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